Pro citaci: Dmitrieva N.V., Petukhova I.N., Varlan G.V., Sokolova E.N. Flukonazol (Mikosist®) v léčbě plísňových infekcí urogenitálního traktu u pacientů s rakovinou. RMJ. 2006;14:1020.
Onkologické pacienty ohrožují nejen bakteriální, ale i plísňové infekce. Antibiotická terapie a stav imunosuprese v důsledku agresivní cytostatické terapie spolu s dalšími faktory přispívají k riziku mykotické superinfekce, tzn. vývoj plísňové infekce na pozadí existující bakteriální infekce.
Navzdory skutečnosti, že více než 100 druhů hub je pro člověka potenciálně patogenních, ne více než dvacet z nich je původcem nozokomiálních infekcí. Převládají kvasinkovité houby rodu Candida. Ostatní houby podobné kvasinkám (geotrichia, saccharomycetes), stejně jako aspergillus, Mucor, Fusarium spp. a další plísně jsou mnohem méně časté [5,7].
V posledních dvou desetiletích se v léčbě plísňových infekcí používaly léky ze skupiny azolů.
Flukonazol, azolové léčivo, je syntetický derivát bis-triazolu. Droga byla syntetizována v roce 1982 a od konce 80. let je široce používána při léčbě kandidózy, kryptokokózy a řady dalších mykóz.
Stejně jako ostatní azolová léčiva, působící na enzym 14-a-demethylázu (součást systému cytochromu P450), flukonazol inhibuje tvorbu ergosterolu, hlavní složky houbové membrány. Porušení membránové biosyntézy způsobuje fungistatický účinek léku a ve vyšších koncentracích peroxidací a dalšími procesy poškozuje membrány a vede k smrti buněk hub.
Flukonazol má vysokou specificitu pro houbové enzymy závislé na cytochromu P450. Proto při použití flukonazolu nedochází u lidí k žádným vedlejším účinkům na syntézu steroidů a další metabolické procesy spojené s těmito cytochromy.
Flukonazol má poměrně široké spektrum antimykotického účinku, včetně hub rodu Candida (s výjimkou C. krusei a řady kmenů C. glabrata). Ve studii 298 kvasinkových hub rodu Candida bylo citlivých na flukonazol 70,1 % C. albicans, 69,7 % C. glabrata, 12,5 % C. krusei, 26,9 % C. parapsilosis, 57,1 % C. tropicalis [1]. . Flukonazol je účinný také proti Cryptococcus spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilentis, Sporotrix schenkii a dermatofytům [7].
Flukonazol má vysokou biologickou dostupnost. Lék se po perorálním podání rychle a účinně vstřebává a koncentrace léku v krevním séru je stejná jako po parenterálním podání. Sérové koncentrace flukonazolu se zvyšují úměrně s dávkou v širokém rozmezí používaných dávek. Po jednorázové perorální dávce flukonazolu v dávce 50 mg je tedy po 1 hodinách dosaženo koncentrace léčiva v krevním séru přesahující 2 mg/ml. Po opakovaném podání se koncentrace léčiva v séru zvýší na 2-3 mg/ml a ustálené hladiny léčiva v krevním séru je dosaženo po 14 dnech jeho užívání. Jídlo neovlivňuje absorpci flukonazolu. Lék proniká do mozkomíšního moku a moči, rychle se distribuuje do tkání a vylučuje se ledvinami. Poločas flukonazolu je 20–30 hodin [3,7].
Indikacemi pro použití flukonazolu jsou kryptokokóza, generalizovaná kandidóza, kandidóza sliznic trávicího traktu, urogenitální kandidóza a také prevence mykotických infekcí u onkologických pacientů s vysokým rizikem rozvoje mykotických infekcí.
Význam kandidurie/fungurie
mezi infekcemi močových cest
na klinice
Údaje z mikrobiologického sledování ve Spojených státech amerických (NNIS – US Nosocomial Infection Surveillance System study) ukázaly, že Candida albicans je jedním z deseti hlavních nozokomiálních patogenů způsobujících infekce močových cest. Od 50. do 60. let dvacátého století dochází k postupnému, trvalému nárůstu počtu plísňových infekcí. Podle NNIS tak během 10 let od roku 1980 do roku 1990 došlo ke zvýšení počtu mykotických infekcí z 2,0 na 3,8 na 1000 přijetí. Výskyt nozokomiálních mykotických infekcí močových cest se zvýšil z 9,0 na 20,5 na 10000 4 hospitalizovaných pacientů [2]. V posledních letech se výskyt mykotických infekcí močových cest zvýšil ze 17,3 na 7 % [XNUMX]. Vysoké riziko mykotických infekcí močových cest je pozorováno u těžce nemocných pacientů. To platí zejména pro pacienty na jednotkách intenzivní péče (JIP), především u pacientů s močovými katetry a léčených antibakteriální léčbou.
Nárůst frekvence mykotických infekcí v posledních letech souvisí s plošným a dlouhodobým užíváním širokospektrých antibiotik, kortikosteroidů, imunosupresiv a cytostatik. Mezi další významné rizikové faktory patří pokročilý věk, diabetes mellitus, chronické selhání ledvin, hemodialýza, transplantace ledvin a strukturální a funkční poruchy močového traktu se zavedeným močovým katétrem nebo nefrostomií.
Epidemiologie plísní byla také studována u 861 pacientů. Pouze 10,9 % pacientů nemělo žádná doprovodná onemocnění. Mezi ostatními byl diabetes mellitus přítomen u 39,0 % pacientů, patologie močových cest – u 37,7 % pacientů, zhoubné nádory – u 22,2 %. V 85 % se vyskytly souběžné neplísňové infekce. 90 % pacientů dostávalo antibakteriální léky. 83,2 % mělo močové katétry. Candida albicans byla zjištěna u 51,8 %, Candida glabrata – u 15,6 % pacientů.
Kandidurie/fungurie je běžná nozokomiální infekce, která se může vyvinout během prvních 2 týdnů po hospitalizaci pacienta. Podle většiny výzkumníků je Candida albicans nejčastěji izolována při kandidurii. Mezi hospitalizovanými pacienty s kandidurií/fungurií (nad 105 CFU/ml) a leukocyturií byla tedy izolována Candida albicans u 36/50 pacientů, nealbická Candida (C. krusei, C.tropicalis) a kvasinkové houby Blastoschizomyces capitatus – u 14/ 50 nemocných. 42 z 50 pacientů (84 %) bylo vyléčeno, včetně 32 z 36 pacientů s kandidurií způsobenou C. albicans a 10/14 pacientů s kandidurií způsobenou jinými kvasinkami podobnými houbami [8].
Mezi 68 pacienty se současnou patologií močových cest (86 %) a nedonošeností (19 %) u dětí a diabetes mellitus (28 %), nefrolitiázou a benigní hyperplazií prostaty u dospělých byla Candida albicans kultivována u 97 % dětí a 75 % dospělých. V době hospitalizace mělo uretrální katétry 38 % dětí a 43 % dospělých. Flukonazol byl nejčastěji používaným antimykotikem (61 %) u dětí a (42 %) u dospělých [6].
Plísně mohou být také způsobeny Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. a patogeny endemických mykóz.
Klinické příznaky se mohou lišit od asymptomatického až po diseminovaný proces.
Spontánní vymizení kandidurie/fungurie je neobvyklé. Nejčastější komplikací asymptomatické houby je fungémie.
Zatímco mikrobiologická diagnostická kritéria pro bakteriální infekce močových cest jsou poměrně dobře známá, stanovení diagnózy kandidurie/fungurie je obtížnější. Protože C. albicans je ve většině nesterilních lokalit variantou normální mikroflóry, detekce tohoto izolátu v moči může být kontaminací nebo kolonizací [6]. Údaje o počtu CFU (colony-forming unit) v moči jsou také nekonzistentní: nízké počty (méně než 103 a 104 CFU/ml) by pravděpodobně měly být považovány za prahové hodnoty, jak je zvykem u S. saprophyticus, i když při přetrvávající infekci mohou i tato množství být klinicky významný.
Výsledky použití flukonazolu (Mikosysta®) v Ruském onkologickém výzkumném centru pojmenovaném po. N.N. Blokhin RAMS
Houby rodu Candida se z větší části vyskytují jako saprofyty na kůži, v gastrointestinálním traktu a v oblasti genitálií. Kolonizace těchto oblastí, zejména kolonizace dvou a více lokalit, v podmínkách snížené imunity, u rizikových skupin, může vést k rozvoji plísňové superinfekce.
Podle laboratoře mikrobiologické diagnostiky a léčby infekcí v onkologii ruského centra pro výzkum rakoviny pojmenované po. N.N. Blokhin RAMS, kontaminace patologických materiálů (počet kmenů Candida spp. k počtu materiálů, ve kterých byl získán růst mikroorganismů) byla 22,4 %. Frekvence izolace Candida spp. (počet kmenů Candida spp. k počtu pacientů, od kterých byly získány) byl 25,6 %. V závislosti na typu patologického materiálu byla specifická hmotnost hub Candida izolovaných z moči 12,1 % ve výtoku z rány při onkogynekologických operacích – 5,1 %. Frekvence plísňových superinfekcí byla vysoká (15,4 %) při hnisání rány po operaci karcinomu močového měchýře. Typicky byly plísňové infekce u takových pacientů kombinovány s kandidurií [2].
Dalším typem urogenitální superinfekce kvasinkovitými houbami rodu Candida je vaginální kandidóza. V některých případech může vaginální kandidóza vést k rozvoji systémové infekce v gynekologické chirurgii nebo peritonitidě spojené s retrográdní menstruací.
Vaginální kandidóza je nejběžnější formou vaginózy a je častější než bakteriální infekce. Faktory predisponující k rozvoji této infekce jsou užívání širokospektrých antibiotik, užívání perorální antikoncepce obsahující velké množství estrogenů, těžké formy diabetu, poševní traumata, těhotenství a nošení spodního prádla ze syntetických materiálů. Významnou roli při vzniku poševní kandidózy hraje porucha imunitního systému a poškození hlubokých vrstev poševní sliznice kvasinkovitými plísněmi.
Příznaky vaginální kandidózy jsou dobře známé: akutní svědění, vaginální diskomfort. Žádný z příznaků není specifický.
Obtíží při diagnostikování vaginální kandidózy je přítomnost asymptomatické kolonizace u přibližně 50 % zdravých žen.
Podle literatury má 75 % žen v reprodukčním věku během života alespoň jednu epizodu vaginální kandidózy.
Léčba vaginální kandidózy spočívá především v lokální aplikaci antimykotik (azolových nebo polyenových antimykotik) ve formě vaginálních tablet nebo krémů. Pozorování však ukazují, že řada pacientů dává přednost perorálnímu podávání před lokální léčbou, protože je údajně účinnější. Ke snížení počtu plísní ve střevě, které lze považovat za hlavní zdroj Candida spp., je možné užívat perorálně nystatin. ve vagíně.
V našich předchozích studiích léčby vaginální kandidózy flukonazolem u 50 žen bylo klinického efektu dosaženo v 84 % (42/50), částečného účinku v 8 % případů (4/50).
V této studii jsme použili flukonazol k léčbě vaginální kandidózy u 38 žen ve věku 21 až 59 let, z nichž většina (35 pacientek) byla v reprodukčním věku a 3 pacientky byly v menopauze. U 28 pacientek se jednalo o první epizodu vaginální kandidózy, u 10 pacientek se jednalo o recidivující kandidózu. 36 pacientů již dříve podstoupilo chirurgické intervence a krátkodobé kúry antibakteriální chemoterapie (amoxicilin/klavulanát – 31 pacientů, cefazolin v kombinaci s metronidazolem – 5 pacientů). U 2 pacientek byly pozorovány děložní myomy. 46/48 žen mělo zhoubné nádory ženské genitální oblasti (rakovina vaječníků, rakovina děložního čípku, rakovina vulvy).
Klinické příznaky zahrnovaly svědění a pálení v pochvě, přítomnost bělavého výtoku podobného tvarohu ze zevního genitálu. Všechny pacientky byly vyšetřeny gynekologem a byly jim odebrány stěry na kultivaci na živná média a na sklo k mikrobiologickému vyšetření. Při gynekologickém vyšetření byla zjištěna hyperémie a otok poševní sliznice a také šedavě bělavé filmy, které byly snadno odstranitelné vatovým tamponem.
U všech pacientek byla diagnóza vaginální kandidózy mikrobiologicky potvrzena. U všech pacientů byly izolovány houby rodu Candida albicans, v některých případech v kombinaci s Gardnerella vaginalis, laktobacily, Staphylococcus aureus a Proteus.
Mikosist byl předepsán perorálně v dávce 150 mg jednou, u pacientů s recidivující kandidózou 150 mg třikrát s intervalem 72 hodin. Po 7 dnech bylo provedeno opětovné vyšetření gynekologem a mikrobiologické vyšetření stěru z pochvy.
Klinického a mikrobiologického efektu bylo dosaženo u 37 pacientů. U 1 pacientky, která měla recidivující kandidózu, byly při kontrolním vyšetření stěru z pochvy zjištěny plísně. V žádném případě nebyly zjištěny vedlejší účinky.
Závěrem lze říci, že antimykotikum triazol flukonazol (Mikosist) má klinickou hodnotu v léčbě komplikovaných a nekomplikovaných infekcí urogenitálního traktu. Jeho farmakokinetický a mikrobiologický profil a prokázaná klinická účinnost a bezpečnost umožňují použití tohoto léku k léčbě výše uvedených infekcí.
Literatura
1. Bagirova N.S., Dmitrieva N.V. Studium aktivity flukonazolu a vorikonazolu in vitro proti klinicky významným kmenům kvasinkových hub rodu Candida u onkologických pacientů metodou diskové difúze“ – Doprovodná terapie v onkologii, 2005, N 1, s. 26–36.
2. Petukhova I.N., Dmitrieva N.V., Bagirova N.SM. a další Plísňové superinfekce v onkologii. – RMJ (Onkologie), 2003, vol. 11, N11, str. 685–687
3. Sergeev Yu.V., Shpigel B.I., Sergeev A.Yu. Farmakoterapie mykóz – Medicína pro každého, 2003, 200 s.
4. Anassie E., Bodey GP, Rolston K. a kol. Nové spektrum mykotických infekcí u pacientů s rakovinou – Rev Infect Dis, 1989; 11: 369–378.
5. Bodyey GP. Plísňové infekce u onkologických pacientů – přehled. 1990, 43 stran.
6. Carvalho M. Hospital-associated Funguria: analýza rizikových faktorů, klinický obraz a výsledek, 2001; 5(6): 313–8.
7. Plísňové infekce. Ed M. Richardson. Blackwell Science, 2000, 114 stran.
8. Sobel J.D. Plísňové infekce močových cest. – World Journal, 1999; 17(6):410–414.
